Figlio di Luigi Gesualdo, Signore di Calitri, nacque a Calitri il 20 ottobre 1540. Egli visse a Calitri fino all’età di 21 anni.
Il 23 febbraio 1561 fu nominato, da Papa Pio IV, Cardinale Diacono dell’arcidiocesi di Conza. Qui svolse la sua opera per ben 10 anni e durante questo periodo l’arcidiocesi conzana divenne una delle più fiorenti del regno. Durante il governo decennale dell’arcidiocesi di Conza egli continuò a dimorare a Calitri.
Nel 1572, dopo aver rinunciato all’arcivescovato di Conza, fu chiamato a Roma da Pio V che lo trasferì all’ordine dei Cardinali Preti e il 9 marzo lo nominò Vescovo subvicario di Albano. Il 1° dicembre 1587, in seguito a una missione diplomatica saggiamente compiuta nelle Marche, fu trasferito al vescovado di Frascati ed in seguito a quello di Porto e di S. Rufina.
Fu nominato, da Clemente VIII, Decano del S. Collegio dei Cardinali. Fu anche Prefetto della Congregazione dei Riti e protettore delle chiese dei regni di Napoli e Sicilia, e del Portogallo. Il 25 febbraio 1596 fu inviato, sempre da Clemente VIII, quale arcivescovo a Napoli, dove trascorse il resto della sua vita. Intervenne all’elezione di sette papi, e fu egli stesso papabile; ma gli impedirono la sua ascesa al trono pontificio, forse, il suo zelo filospagnolo e le tristi vicende familiari di suo nipote Carlo.
Raccolse e pubblicò in un volume le sue Lettere Pastorali. Morì a Napoli il 14 febbraio 1603 e fu sepolto nel Duomo, nella navata sinistra, in un artistico monumento.
In Alfonso Gesualdo i contemporanei ammirarono la sua liberalità e il suo mecenatismo (volle l’edificazione della sontuosa chiesa di S. Andrea della Valle a Roma, protesse e sostenne poeti ed artisti), la esemplarità dei costumi e le sue doti organizzative.
Padre Gerardo Cioffari nel libro “Calitri uomini e terre nel cinquecento” afferma che “nessun calitrano né prima né dopo di lui ha mai raggiunto la potenza a cui pervenne tra il 1585 ed il 1600 Alfonso Gesualdo”.
Il De Lollis dice di lui “… fu infatti Signore per la sua prudenza gentilezza e sapere non mai abbastanza celebrato ed amato universalmente da sommi Pontefici e carissimo ai Re ed altri principi e così intrepido et amator del giusto e dell’onesto …”
Antonio Vaccaro nel suo libro su Carlo Gesualdo dice che fu “amico dei poveri e mecenate di grande liberalità, trattò con munificenza anche il poeta Torquato Tasso”.
Il poeta Torquato Tasso nella sua famosa opera “Gerusalemme Conquistata”, canto XX, stanza 133 gli dedicò i seguenti versi:
Co’ figli di valor, di gloria adorni
frà quali or fonda Alfonso in salda pietra;
e fia ch’Italia al primo onor ritorni,
s’ella mai grazia di adorarlo impetra.
E Carlo, a cui par che Venosa adorni
armi e corone, e la famosa cetra.
Qui l’insegna del cielo e ‘l gran cognome
avran dda genti sparse, ancise e dome.